（采Bennister）

　　1.葡萄糖代谢　葡萄糖是疟原虫红内期主要的能量来源。疟原虫的寄生使红细胞膜发生变化，增强葡萄糖通过膜的主动转运，或者除去某些抑制转运的因子，从而使疟原虫可源源不断地从宿主的血浆获得葡萄糖以供代谢之用。葡萄糖通过酵解产生ATP供给疟原虫的能量。葡萄糖酵解途径主要见于疟原虫的环状体到晚期滋养体；其他代谢途径还有磷酸戊糖途径，6－磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）是磷酸戊糖途径所需要的酶，所以受染疟原虫的红细胞内G6PD缺乏时，可影响疟原虫分解葡萄糖，导致其发育障碍。

　　2.蛋白质代谢　疟原虫获得游离氨基酸的来源主要是来自水解红细胞内的血红蛋白；此外，还来自宿主的血浆和红细胞内的氨基酸库。血红蛋白从疟朱虫胞口被吞入，由胞口基部长出食物泡，胞口孔被膜封闭。血红蛋白被食物泡内的酸性肽链内切酶（组织蛋白酶D）和氨基肽酶的协同作用，消化分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白在酶的作用下再分解为几种氨基酸以供合成虫体本身的蛋白质。血红素最后形成一种复合物即疟色素。疟色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上，在红细胞内裂体增殖过程中，疟色素逐渐融合成团，随着裂体增殖完成后被排入血流。肝细胞内寄生的疟原虫，由于肝细胞内不含血红蛋白，故不产生疟色素。

　　3.核酸代谢　疟原虫没有从头合成嘌呤的途径，但依靠一个补救合成途径以利用现成的嘌呤碱基和核苷。参与嘌呤补救途径的酶有腺苷酸脱氢酶、嘌呤－核苷磷酸化酶等。

　　疟原虫利用对氨基苯甲酸（PABA）和三磷酸鸟苷（GTP）经某些酶的作用可合成二氢叶酸（DHF），DHF再被二氢叶酸还原酶还原成具有活性的辅酶　──四氢叶酸（THF）。THF在疟原虫的多种生物合成途径中都是很重要的辅助因子。如果宿主的食物中缺乏PABA，则影响THF的生成，其体内寄生的疟原虫的生长繁殖发生障碍，感染因而被抑制。

　　4.脂类代谢　疟原虫无脂类储存，也不能合成脂肪酸与胆固醇，完全依赖于宿主提供，如从宿主血浆中获得游离脂肪酸，血浆中的胆固

　　醇对维持疟原虫及受染细胞的膜的完整性都具有重要作用。红细胞内疟原虫所需的脂类可由摄入的葡萄糖代谢的产物组成，其中主要为磷脂。被寄生的红细胞，磷脂含量大大增高，晚期疟原虫比早期疟原虫含磷脂多，磷脂增多与疟原虫膜的合成有关。

　　研究疟原虫的营养代谢，对抗疟药的筛选与使用有重要意义。如乙胺嘧啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，可抑制四氢叶酸的合成，而影响疟原虫嘧啶的合成，可影响疟原虫红细胞内裂体增殖。

　　致病

　　疟原虫生活史中致病阶段是红细胞内期裂体增殖期。红细胞外期的疟原虫对肝细胞虽有损害，但常无明显临床症状。红细胞内的裂体增殖可引起周期性寒热发作，称疟疾发作。若干次发作后，可出现贫血及脾肿大；有时严重者还可引起凶险型疟疾，主要表现脑型疟疾、超高热型等严重合并症，常见于恶性疟。从疟疾全过程来看，子孢子侵入人体后到临床发作前，都经经过一段潜伏期（incubation 　period），继之为疟疾发作期。若未彻底治疗又可出现再燃。间日疟原虫可出现疟疾复发。

　　1.潜伏期　由疟原虫侵入人体到出现疟疾发作期间为潜伏期。它包括子孢子侵入肝细胞，经疟原虫红细胞外期发育成熟所需时间，加上疟原虫经数代红细胞内期裂体增殖达一定数量所需时间的总和；如为输血感染疾病则只需后一段时间。潜伏期的长短主要取决于疟原虫的种、株的生物学特性，但与感染疟原虫的数量与方式、机体免疫力以及服用抗疟药等有关系。一般间日疟短者11～25天，长者6～12个月，个别可长达625天。近年我国河南、云南、广西、湖南等省区进行了多次志愿者接受间日疟原虫子孢子接种实验，证明各地均兼有间日疟长、短潜伏期的两种类型，但两者出现比例有由北向南，短潜伏期比例逐渐增多，长潜伏期则逐渐减少的趋势。恶性疟潜伏期为7～27天，三日疟为18～35天。但侵入人体疟原虫数量多，或经输血输入大量无性体，或机体免疫力降低时，潜伏期常较短；服抗疟药者潜伏期可能延长。

　　2.发作　疟疾发作首先是血中疟原虫需达一定数量。引起发作的血中疟原虫数量的最低值称为发热阈值（threshold）。此数值因疟原虫种株的不同、宿主免疫力和耐受力的差别有高低差异。如间日疟原虫为每mm3血液中10～500个，恶性疟原虫为500～1300个。发作的原因主要是红细胞内期疟原虫裂殖子胀破红细胞，裂殖子和疟原虫的代谢产物、残余和变性的血红蛋白以及红细胞碎片等一并进入血流；其中相当一部分可被多形核白细胞及单核吞噬细胞系统的细胞吞食，刺激这些细胞产生内源性热原质，与疟原虫代谢产物共同作用于下丘脑的体温调节中枢引起发热。

　　典型的疟疾发作表现为周期性的寒战、发热和出汗退热三个连续阶段。这种周期性特点与疟原虫红细胞内期裂体增殖周期一致，即和裂殖子从所寄生的红细胞释出的时间一致。间日疟疾和卵形疟疾为隔日发作一次；三日疟疾为隔两天发作一次；恶性疟疾起初为隔日发作一次，以后则出现每天发作或间歇期不规则。但初发的间日疟疾在早期往往每日发作一次，三日疟疾隔日或每天发作。这种现象可能是因为疟原虫在肝细胞内发育不同步，在不同时间不同数量裂殖子侵入红细胞所致。但经过几次发作之后，机体免疫力增强，原虫数量较少的一批被淘汰，数量多的一批占优势，因而出现典型的有规律的周期发作。如混合感染二种或三种疟原虫，则发作的时间间隔则无规则。此外，儿童和进入疟区的初患病例，发作多不典型。

　　疟疾发作初期，机体外周血管收缩以防止散热，此时全身颤抖，皮肤呈鸡皮样，面色苍白，口唇与指甲发紫，为寒战期，如在盛夏，虽盖棉被数层也感不暖。约经1、2小时后体温上升，可达39～40℃，外周血管扩张，颜面绯红，皮肤灼热，进入发热期。发热高低与疟原虫种株特性，原虫密度及机体免疫力有关。发热期患者可伴有剧烈头痛，全身酸痛。小儿或病重成人有时可发生惊厥、谵妄或昏迷。约经4～6小时或更长时间后，进入多汗期，体温急剧下降，大汗淋漓，患者感乏力。发作的次数主要取决于治疗适当与否以及人体免疫力增长的速度。未经治疗的一个无免疫力的初发病人，可连续发作数次或十余次。若无重复感染，随着发作次数的增多，人体对疟原虫产生了免疫力，大部分原虫被消灭，发作自行停止。

　　3.再燃与复发　急性疟疾患者在疟疾发作停止后，如体内仍有少量残存的红内期疟原虫，在一定条件下又大量增殖，经过数周或数月，在无再感染的情况下，又可出现疟疾发作临床症状，称为再燃（recrudescence）。疟疾初发后，红细胞内期疟原虫已被消灭，未经蚊媒传播感染，但经过一段时间的潜隐期（latent 　period），又出现疟疾发作，称为复发（relapse）。不论再燃或复发，都和不同种、株疟原虫的遗传特性有关。例如，恶性疟原虫和三日疟原虫都不引起复发，只有再燃；而间日疟和卵形疟则既有再燃，又有复发。间日疟原虫的不同地理株，在复发表现型上有很大差别。一般在初发后2～3个月内出现复发称为近期复发，经3个月以上的称为远期复发。我国某些地区间日疟也出现近期和远期复发类型。

　　实验研究证明，疟原虫发生抗原变异及宿主的免疫力下降，是引起疟疾再燃的原因。至于复发机制，迄今尚有争论，子孢子休眠学说虽能较好地解释疟疾的复发，但什么因素引起休眠子的复苏尚不清楚。

　　4.贫血　疟疾发作几次后，可出现贫血症状。发作次数越多，病程越长，贫血越重。红细胞内期疟原虫直接破坏红细胞，是疟疾患者发生贫血的原因之一。但是疟疾患者贫血的程度往往超过被疟原虫直接破坏红细胞所造成的后果。这种情况与以下诸因素有关：

　　⑴脾巨噬细胞吞噬红细胞的功能亢进：这些巨噬细胞不仅吞噬受疟原虫感染的红细胞，还大量吞噬正常的红细胞。这种吞噬作用与抗疟原虫的调理素抗体和T细胞分泌的淋巴因子有关。由于红细胞被吞噬后，含铁血红素沉着于单核吞噬细胞系统中，铁不能被重复利用于血红蛋白的合成，这也加重了贫血的程度。

　　⑵骨髓中红细胞的生成受障碍：体外培养实验证明，恶性疟患者有红细胞成熟功能的严重缺陷。骨髓造血功能受抑制，也可能与疟疾贫血有关。

　　⑶免疫病理的因素：在疟疾感染的急性期，宿主产生特异性抗体后，容易形成抗原抗体复合物。附着在正常红细胞上的免疫复合物可与补体结合，使红细胞膜发生显著改变而具有自身免疫原性，并可引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬。此外，有的疟疾患者可检到血凝集，可能由于疟原虫寄生于红细胞后，使隐蔽的红细胞抗原暴露，刺激机体产生自身抗体（IgM），导致红细胞破坏。

　　5.脾肿大　主要原因是脾充血与单核吞噬细胞增生。吞噬细胞因含有大量疟色素，脾切面颜色变深。脾肿大可达脐下，其重量由正常人的150g增到500g，甚至1000g以上。慢性患者因脾高度纤维化，包膜增厚，故质地坚硬，虽经抗疟药根治，也不能缩小到正常体积。在非洲和亚洲某些热带疟疾流行区，有一种称为热带巨脾综合征，多见于由非疟区迁入的居民，疟疾反复发作后，表现脾巨大，伴有肝肿大，以及与脾肿程度成正比的贫血、白细胞及血小板减少，红细胞寿命缩短等。经服抗疟药后巨脾可逐渐缩小。

　　6.凶险型疟疾　常发生在恶性疟高度地方性流行区的儿童、少年以及疟区无免疫力的人群（包括成人），由于误诊、延迟治疗或治疗不当而致。所谓凶险型恶性疟疾是指血液中查见疟原虫又排除了其他疾病的可能性而表现典型临床症状者，如脑型疟、肾功能衰竭、重症贫血、水电解质失衡、黄疸、高热等。其中常见的是脑型疟疾。近年我国偶也发现间日疟疾患者发生脑型疟。

　　脑型疟的临床表现为：剧烈头痛、谵妄、急性神经紊乱、高热、昏睡或昏迷、惊厥。因为含有成熟红内期疟原虫的红细胞多在深部血管中聚集，且以脑部为主，所以患者常有昏迷症状。昏迷并发感染或呕吐和惊厥是常见的死因。儿童脑型疟的死亡率为6％～5％。

　　脑型疟疾的发病机制尚停留在各种学说阶段，主要有机械阻塞学说、炎症学说，弥漫性血管内凝血学说等。大多数学者支持机械学说。此学说认为脑型疟是由于脑部微血管被疟原虫感染的红细胞（PRBC）阻塞，PRBC的表膜上有很多疣突（Knob 　protrusion），其中含有虫源性抗原。PRBC在脑微血管中的聚集是PRBC膜与血管内皮细胞特异性粘连的结果。PRBC与正常RBC的粘连加速了微血管的阻塞。对脑型疟昏迷患者的脑代谢研究，发现其脑脊液中乳酸浓度明显升高，可能由于点状循环阻塞，导致脑缺氧，而大量疟原虫的糖酵解产物乳酸聚集，脑细胞可因细胞内酸中毒而死亡。近年有人推断，细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子，参与了人脑型疟的发病。而且认为肿瘤坏死因子可能是通过NO发挥致病作用，影响中枢神经系统的功能。